Der Unterschied in einem Satz
Bei der terminalen Sterilisation wird das fertig verschlossene Produkt zum Abschluss des Produktionsprozesses hitzesterilisiert. Bei der aseptischen Herstellung wird die Sterilität der Lösung durch eine zusätzliche Sterilfiltration im Abfüllprozess sichergestellt. Dieser Beitrag erklärt beide Verfahren, die regulatorische Rangfolge und die Kriterien, nach denen das Verfahren für ein Produkt festgelegt wird.
Kernaussagen
1. Terminale Sterilisation: Das befüllte und verschlossene Produkt wird im finalen Primärpackmittel hitzesterilisiert; die Referenzbedingung des Europäischen Arzneibuchs für die Dampfsterilisation liegt bei 121 °C für mindestens 15 Minuten.
2. Aseptische Herstellung: Die Produktlösung wird durch eine zusätzliche Sterilfiltration sterilisiert.
3. Die aseptische Herstellung ist der Weg für Formulierungen, die eine abschließende Hitzesterilisation nicht vertragen. Entscheidend ist die Stabilität des Wirkstoffs und der Formulierung. Die Wahl wird im Zulassungsdossier des Auftraggebers begründet.
4. Solupharm beherrscht beide Verfahren. Solupharm hat keine eigenen Zulassungen und stellt ausschließlich im Kundenauftrag dessen Produkt her.
Zwei Wege zum sterilen Produkt
Aseptische Herstellung
Die Produktlösung wird durch eine zusätzliche Sterilfiltration sterilisiert und in vorsterilisierte Primärpackmittel gefüllt und verschlossen. Der zusätzliche Sterilfilter wird während des Abfüllprozesses eingesetzt; am Ende des Herstellprozesses wird das Produkt nicht autoklaviert. Die Sterilität entsteht also nicht am fertigen Produkt, sondern wird über den gesamten Abfüllprozess aufrechterhalten.
Terminale Sterilisation
Bei der terminalen Sterilisation wird das bereits befüllte und verschlossene Produkt im finalen Primärpackmittel hitzesterilisiert, in der Regel mit gesättigtem Dampf im Autoklav. Das Verfahren wird gewählt, wenn die Formulierung die abschließende Sterilisation toleriert.
PRODUKTIONSPROZESS NAHEZU IDENTISCH
Der Produktionsprozess ist bei beiden Wegen nahezu identisch. Vorsterilisierte Primärpackmittel und die Reinraumbedingungen einschließlich der Abfüllung unter Reinraumklasse A in einer Umgebung der Klasse B gelten für beide Verfahren. Der Unterschied: Bei der aseptischen Herstellung kommt im Abfüllprozess ein zusätzlicher Sterilfilter zum Einsatz, und das Produkt wird am Ende nicht autoklaviert. Bei der terminalen Sterilisation wird das verschlossene Produkt zum Abschluss des Produktionsprozesses hitzesterilisiert.
| Merkmal | Aseptische Herstellung | Terminale Sterilisation |
|---|---|---|
| Zeitpunkt der Sterilisation | vor der Befüllung | nach der Befüllung: am verschlossenen Endprodukt |
| Sterilisationsschritt | zusätzliche Sterilfiltration im Abfüllprozess über validierte 0,2-µm-Filter | Hitzesterilisation des verschlossenen Produkts, Referenzbedingung 121 °C für 15 Minuten |
| Sterilitätssicherung | über Prozessführung, Reinraum und Validierung des aseptischen Prozesses | über das validierte Sterilisationsverfahren, Sterilitätssicherheitswert (SAL) von 10⁻⁶ oder besser |
| Reinraum bei der Befüllung | Reinraumklasse A in Umgebung der Klasse B | Reinraumklasse A in Umgebung der Klasse B |
| Typischer Einsatz | Formulierungen mit Peptiden und thermolabilen Wirkstoffen (APIs) | hitzestabile Wirkstoffe, Elektrolyte, Wasser für Injektionszwecke |
Warum die Regulatorik die terminale Sterilisation bevorzugt
Die europäischen Vorgaben legen eine klare Rangfolge fest. Die EMA-Leitlinie zur Sterilisation des Arzneimittels, des Wirkstoffs, der Hilfsstoffe und des Primärbehältnisses, in Kraft seit 1. Oktober 2019, nennt die terminale Sterilisation in einer Referenzbedingung des Europäischen Arzneibuchs als Methode der Wahl, wann immer sie möglich ist.
Der revidierte EU-GMP Annex 1, in Kraft seit 25. August 2023, formuliert dasselbe für die Herstellung: Fertige Produkte sollen nach Möglichkeit terminal sterilisiert werden, weil ein validiertes Sterilisationsverfahren eine höhere Sterilitätssicherheit bietet als Sterilfiltration und aseptische Verarbeitung.
Was das für die Verfahrenswahl bedeutet
- Referenzbedingung für die Dampfsterilisation nach Ph. Eur. 5.1.1: 121 °C für mindestens 15 Minuten
- Ziel jeder terminalen Sterilisation: ein Sterilitätssicherheitswert (SAL) von 10⁻⁶ oder besser, also höchstens ein unsteriles Behältnis auf eine Million
- Verträgt das Produkt die Referenzbedingung nicht, sind andere validierte Zeit-Temperatur-Kombinationen möglich, sofern derselbe Sterilitätssicherheitswert nachgewiesen wird
- Erst wenn keine terminale Sterilisation möglich ist, wird aseptisch hergestellt, und die Entscheidung wird im Zulassungsdossier begründet
WER ENTSCHEIDET
Das Herstellverfahren ist Teil der Zulassung und wird vom Zulassungsinhaber im Dossier festgelegt und begründet. Solupharm hat keine eigenen Zulassungen und stellt ausschließlich im Kundenauftrag dessen Produkt her. Welcher Weg für das jeweilige Wirkstoff- und Formulierungs-Profil geeignet ist, wird im Entwicklungsdialog mit dem Auftraggeber festgelegt.
Welche Kriterien entscheiden über das Verfahren?
In der Praxis entscheiden wenige Fragen darüber, welcher Weg für ein Produkt in Betracht kommt. Die wichtigste ist immer die Hitzestabilität: Übersteht der Wirkstoff in seiner Formulierung die Sterilisation im verschlossenen Behältnis ohne Qualitätsverlust?
- Hitzestabilität von Wirkstoff und Formulierung: Abbau, Verfärbung oder Ausfällung bei 121 °C sprechen gegen die terminale Sterilisation
- Filtrierbarkeit der Lösung: Die aseptische Herstellung setzt voraus, dass die Lösung über einen 0,2-µm-Filter sterilfiltriert werden kann
- Primärpackmittel, Stopfen und Kappen: Glasampullen werden abgeschmolzen, Glasvials mit Stopfen und Kappe verschlossen; auch das Packmittelsystem muss für das gewählte Verfahren geeignet sein
- Oxidationsempfindlichkeit: Bei oxidationsempfindlichen Wirkstoffen erfolgt die Befüllung bei Bedarf unter Stickstoff-Schutzatmosphäre, unabhängig vom Sterilisationsweg
- Regulatorische Vorgeschichte: Ist ein Produkt bereits mit einem Verfahren zugelassen, ist ein Wechsel eine Änderung der Zulassung
Typische Zuordnung nach Produktart
| Produktart | Typischer Weg | Begründung |
|---|---|---|
| Hitzestabile Wirkstoffe, Elektrolyte, Wasser für Injektionszwecke (WfI) | terminal sterilisiert | vertragen die abschließende Hitzesterilisation in der Regel ohne Qualitätsverlust |
| Formulierungen mit Peptiden | aseptisch | sterile Arzneimittel mit einem Peptid-Wirkstoff, welche sterilfiltriert werden können; Peptide sind in der Regel thermolabil |
| Formulierungen mit thermolabilen Wirkstoffen (APIs) | aseptisch | der Wirkstoff würde bei der abschließenden Hitzesterilisation abgebaut |
| Sensitive und oxidationsempfindliche Produkte | je nach Stabilität | Entscheidung im Einzelfall; Befüllung bei Bedarf unter Stickstoff-Schutzatmosphäre |
Die Tabelle beschreibt Regelfälle. Für jedes Produkt gilt die Prüfung im Einzelfall, denn dieselbe Wirkstoffklasse kann je nach Konzentration, pH-Wert und Hilfsstoffen unterschiedlich auf Hitze reagieren.
Wie Solupharm beide Wege umsetzt
Beide Verfahren laufen bei Solupharm über dieselbe Abfüllstruktur. Der Produktionsprozess ist nahezu identisch. Der Unterschied: Bei der aseptischen Herstellung kommt im Abfüllprozess ein zusätzlicher Sterilfilter zum Einsatz, bei der terminalen Sterilisation geht das verschlossene Produkt zum Abschluss in den Autoklav.
1
Ansatzherstellung
Der Ansatz wird in Reinraumklasse C unter laminarer Luftströmung hergestellt. Chargengrößen zwischen 10 L und 4.500 L sind abbildbar.
2
Sterilfiltration
Der Ansatz wird in die Reinraumklasse B gepumpt und dort über eine Filterkaskade mit validierten 0,2-µm-Filtern in den Filtratsammelbehälter geführt.
3
Vorbereitung der Primärpackmittel
Die Abfülllinie wäscht und hitzesterilisiert Glasampullen und Glasvials und kühlt sie anschließend ab. Equipment und Packmittel wie ready-to-sterilize Stopfen werden im Autoklav sterilisiert.
4
Befüllung unter Reinraumklasse A
Das Filtrat wird unter Reinraumklasse A (ISO 14644-1 Class 5) in einer Reinraumklasse-B-Umgebung (ISO 14644-1 Class 7) gemäß EU-GMP Annex 1 abgefüllt, bei Bedarf unter Stickstoff-Schutzatmosphäre. Bei aseptisch hergestellten Produkten wird während des Abfüllprozesses zusätzlich ein Sterilfilter eingesetzt. Die aseptischen Prozesse werden regelmäßig über Prozesssimulationen mit Nährmedium (Media Fills) gemäß EU-GMP Annex 1 validiert.
5
Verschluss
Glasampullen werden abgeschmolzen, Glasvials mit Stopfen und Kappe verschlossen. Bei aseptisch hergestellten Produkten ist der Herstellprozess damit abgeschlossen.
6
Terminale Sterilisation (falls anwendbar)
Verträgt die Formulierung eine abschließende Sterilisation, wird das verschlossene Endprodukt im Autoklav hitzesterilisiert (Verfahrensgrundlage Ph. Eur. 5.1.1). Solupharm betreibt drei baugleiche Autoklaven, redundant ausgelegt für die Sterilisation von Equipment, Packmitteln (ready-to-sterilize Stopfen) und Produkt.
7
Prüfung
100-%-Prüfung auf Partikel, Füllmenge und kosmetische Defekte; bei Glasampullen zusätzlich 100-%-Dichtigkeitsprüfung mittels Hochspannungs-Rissprüfung (HVLD).
Redundanz im Autoklav-Bereich
Die drei baugleichen Autoklaven sichern Redundanz für die Sterilisation von Equipment, Packmitteln und Produkt: stabile Skalierung von der klinischen Phase bis zur kommerziellen Charge, keine Engpässe bei Wartung oder Revalidierung.
Formate und Chargengrößen
Beide Verfahren stehen für das gesamte Formatspektrum zur Verfügung. Die aktuelle Jahreskapazität liegt bei 175 Mio. Glasampullen und 30 Mio. Glasvials; der Ausbau bis 2029 sieht 350 Mio. Glasampullen + 50 Mio. Glasvials vor.
| Parameter | Spektrum |
|---|---|
| Glasampullen | 1–25 ml, Verschluss durch Abschmelzen |
| Glasvials | 2–250 ml, Verschluss mit Stopfen und Kappe |
| Chargengrößen | 10 L bis 4.500 L |
| Verfahren | aseptisch hergestellt oder terminal sterilisiert |
VERFÜGBARE FORMATE
Glasampullen werden in den Volumina 1–25 ml gefüllt, Glasvials von 2 ml bis 250 ml. Derzeit sind außerhalb dieser Volumenbereiche keine Formate im Portfolio; bei spezifischen Anforderungen werden Formatteile angepasst oder bedarfsbedingt in Abstimmung mit den Kunden ergänzend beschafft.
Eine ausführliche Darstellung der Formate und des Abfüllprozesses bietet die Seite zur Befüllung von Glasampullen und Glasvials.
Zusammenarbeit und Auftragsanfrage
Ob ein Produkt aseptisch hergestellt oder terminal sterilisiert wird, lässt sich am besten früh klären, idealerweise vor der Validierungscharge. Solupharm begleitet Projekte über den gesamten Produktlebenszyklus: Entwicklung und Galenik, In-house-Analytik, Zulassungsunterstützung, Verpackung und Serialisierung sowie kontinuierliche Produktverbesserung und Optimierung. Verpackungen werden mit Serialisierungs- und Aggregationslösungen für globale Track-and-Trace-Compliance gemäß DSCSA, EU-FMD, EU-MDR und Russian MDLP ausgestattet.
- Familienunternehmen, gegründet 1974, 700 Mitarbeitende am Standort Melsungen
- Inspektionsfähig nach FDA cGMP, EU-GMP, ANVISA und EAEU (Eurasische Union)
- Beide Herstellverfahren an einem Standort und über dieselben Qualitätsstrukturen
AUFTRAGSWERT
Auftragswert typischerweise ab etwa 20.000 € pro Auftrag. Für jedes Projekt prüfen wir gemeinsam mit dem Auftraggeber die individuelle Konstellation — auch bei kleineren Volumina, klinischen Prüfmustern oder spezialisierten Nischenprodukten.
Häufige Fragen zu aseptischer und terminaler Sterilisation
Was ist der Unterschied zwischen aseptisch hergestellt und terminal sterilisiert?
Bei der terminalen Sterilisation wird das befüllte und verschlossene Produkt im finalen Primärpackmittel hitzesterilisiert. Bei der aseptischen Herstellung wird die Produktlösung durch zusätzliche Sterilfiltration sterilisiert und in vorsterilisierte Primärpackmittel gefüllt und verschlossen; das fertige Produkt wird danach nicht mehr hitzesterilisiert.
Welches Verfahren ist sicherer?
Die terminale Sterilisation bietet die höhere Sterilitätssicherheit, weil sie am verschlossenen Endprodukt ansetzt. Deshalb bevorzugen die EMA-Leitlinie zur Sterilisation und der EU-GMP Annex 1 sie, wo immer sie möglich ist. Die aseptische Herstellung ist der etablierte Weg für Produkte, die eine abschließende Hitzesterilisation nicht vertragen.
Wann wird aseptisch hergestellt?
Wenn der Wirkstoff oder die Formulierung temperaturempfindlich ist und eine abschließende Hitzesterilisation nicht toleriert, etwa bei vielen Peptid-Wirkstoffen. Voraussetzung ist, dass die Lösung sterilfiltriert werden kann.
Bei welcher Temperatur wird terminal sterilisiert?
Die Referenzbedingung des Europäischen Arzneibuchs für die Dampfsterilisation (Ph. Eur. 5.1.1) liegt bei 121 °C für mindestens 15 Minuten. Andere validierte Zeit-Temperatur-Kombinationen sind möglich, wenn derselbe Sterilitätssicherheitswert von 10⁻⁶ nachgewiesen wird.
Wie wird die Sterilität bei der aseptischen Herstellung sichergestellt?
Über die zusätzliche Sterilfiltration im Abfüllprozess mit validierten 0,2-µm-Filtern, die Befüllung unter Reinraumklasse A in einer Klasse-B-Umgebung gemäß EU-GMP Annex 1 und die Validierung der aseptischen Prozesse über Prozesssimulationen mit Nährmedium (Media Fills).
Bietet Solupharm beide Verfahren an?
Ja. Solupharm fertigt aseptisch hergestellte und terminal sterilisierte Parenteralia in Glasampullen (1–25 ml) und Glasvials (2–250 ml). Für die terminale Sterilisation stehen drei baugleiche Autoklaven zur Verfügung, redundant ausgelegt für Equipment, Packmittel und Produkt.
Wer legt fest, welches Verfahren genutzt wird?
Der Zulassungsinhaber, denn das Herstellverfahren ist Teil des Zulassungsdossiers. Solupharm hat keine eigenen Zulassungen und stellt ausschließlich im Kundenauftrag dessen Produkt her. Welcher Weg geeignet ist, wird im Entwicklungsdialog mit dem Auftraggeber festgelegt.
Quellen, Standards und regulatorische Referenzen
- EMA – Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015), in Kraft seit 1. Oktober 2019
- EU-GMP Annex 1 – Manufacture of Sterile Medicinal Products (revidiert 2022, in Kraft seit 25. August 2023), insbesondere Abschnitt 8.34 zur Bevorzugung der terminalen Sterilisation
- Ph. Eur. 5.1.1 – Verfahren zur Herstellung steriler Zubereitungen (Referenzbedingung Dampfsterilisation, Sterilitätssicherheitswert)
- ISO 14644-1 – Klassifizierung der Luftreinheit (Reinraumklassen A–D bzw. Class 5/7)
- ICH – Q8, Q9, Q10 (Quality Guidelines)